深度解读“碱基编辑技术”：首个定制基！因编辑疗法案例获成功

更新时间：2026-01-18 22:44 来源：牛马见闻

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这是《麻省理[工科技？评论》2026 年“十大突破性技术”深度解读系列的第五篇内容，关注 DeepTech，关注新兴科技趋势。 无论是入选《麻省理工科技评论》发布的“十大突破性技术”榜单，还是 Nature 与 Science 竞相将其列入年度新闻，在生命科学的宏大叙事中，个性化碱基编辑治疗正迎来属于它的历史性时刻。 其最具标志性的注脚，并非来自某家巨头药企的百亿并购，而是一位名叫 Kyle“KJ”Muldoon Jr. 的患者。他的故事证明个性化基因疗法可以有效，并有可能将针对罕见遗传疾病的个性化医疗变为现实。 KJ 出生时患有极罕见的氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症，由 CPS1 基因中的一个独特突变引起，这是一种罕见的尿素循环障碍，全球发病率约为百万分之一，也是六种尿素循环障碍中最严重的一种。 具体来说是基因组中一个碱基错误，导致肝脏无法有效分解氨。氨积累会毒害大脑，造成脑损伤、发育迟缓甚至死亡。按照传统的治疗路径，唯一的解法是肝移植，这不仅意味着漫长的等待，还有终身服用免疫抑制剂的代价。 面对肝移植漫长的等待期和极高的夭折风险，费城儿童医院与宾夕法尼亚大学的团队决定打破常规，为他启动一项看似不可能的任务：量身定制一款基因编辑药物。 这是一场为期 6 个月的“生死时速”。研发团队联合了哈佛、麻省总医院及多家生物技术公司。他们利用 AI 辅助设计，跳过了耗时的完整动物模型验证，采用多线并行的研发策略，仅用数周就锁定了基于碱基编辑技术的治疗方案。随后，横跨北美大陆的制造接力在寒冬中完成。 2025 年 2 月，FDA 在一周内火速放行。KJ 接受了这款名为“kayjayguran”的定制药物注射。2025 年圣诞前夕，1 岁的 KJ 迈出了人生的第一步。这是人类史上首次在不到一年内，完成从确诊到研发再到给药的全流程，实现了真正意义上的“一人一药”基因修复。 图 | KJ 迈出了人生的第一步（来源：费城儿童医院） 为了将这一实验室奇迹转化为可持续的工业现实，KJ 的主治科学家 Kiran Musunuru 近期正式创立了生物技术公司 Aurora Therapeutics，获得了 1600 万美元种子轮融资，并聘请了罕见病领域的资深老兵 Edward Kaye（Sarepta 和 Stoke Therapeutics 的前 CEO）担任首席执行官。 不同于传统药企，Aurora 致力于攻克“N=1”疗法难以规模化的痛点，计划利用 FDA 新推出的“合理机制路径”，将苯丙酮尿症作为首个攻克目标。 要理解 KJ 案例的里程碑意义，需要回溯基因编辑的发展脉络。 第一代 CRISPR-Cas9 技术被形象地称为分子剪刀，其机制是切断 DNA 双链，引发细胞自身的修复机制。这种方式虽然高效，但双链断裂本身伴随着不可控的风险，如大片段缺失或染色体异位。 而在 KJ 身上应用的碱基编辑技术，则是 CRISPR 的改良迭代版。其源于 2016 年 David Liu（刘如谦）实验室的发明，旨在解决 CRISPR-Cas9 的脱靶和基因组不稳定性问题。早期事件包括 2017 年腺嘌呤碱基编辑器（ABE）的开发，以及 2019 年临床前验证在小鼠模型中纠正遗传突变。2020 年初，技术扩展到体外和体内递送，焦点转向血液病如镰状细胞病和 β-地中海贫血。 它不再切断双链，而是像一支铅笔配上了橡皮擦，利用失活的 Cas9 蛋白将脱氨酶带到特定位点，直接将错误的碱基化学修饰为正确的碱基。这种技术路线极大地降低了脱靶效应和基因组不稳定性风险。 这一案例的成功，验证了碱基编辑在临床应用中的安全性和有效性，也确立了其作为下一代基因疗法核心工具的地位。 产业层面，截至 2025 年，全球碱基编辑产业已跨越概念验证期，进入了以临床数据为核心的商业化兑现阶段。 美国市场依然掌握着底层技术（如刘如谦实验室）的话语权，并呈现出大药企并购加速的特征。 2025 年，最大的行业里程碑，莫过于医药巨头礼来以约 13 亿美元收购 Verve Therapeutics。这验证了碱基编辑在慢病管理上的巨大商业价值。Verve 的核心管线 VERVE-102（针对高胆固醇血症）在临床 Ib 期中展现了“一次治疗，持久降脂”的潜力，正加速向心血管常见病市场渗透。 Beam Therapeutics 在体内与体外领域双管齐下。其 BEAM-101（体外）在镰状细胞病试验中成功消除了血管闭塞危机；而针对肝脏代谢病 AATD 的 BEAM-302（体内）则证明了 LNP 递送在复杂器官中的有效性。美国市场正利用充足的现金储备，推动技术向商业化终点冲刺。 此外，2025 年 7 月，加州大学伯克利分校与加州大学旧金山分校联合成立了“儿科 CRISPR 治愈中心”，亦致力于个性化碱基编辑疗法的开发；同年 9 月，美国政府旗下的卫生高级研究计划局（ARPA-H）也宣布设立两个项目，专门资助“精准基因医学”的研发与制造。 中国企业虽然起步较晚，但凭借自主开发的编辑器和高效的临床转化，已从跟跑转向并跑，甚至在部分细分领域实现领跑。 比如正序生物利用自主原创的变形式碱基编辑器 tBE，在全球范围内首次实现了碱基编辑治愈血红蛋白病（CS-101 疗法），使多位患者摆脱输血依赖；其针对高脂血症的 CS-121，首位接受治疗的患者已完成给药并顺利出院。 尧唐生物专注于体内 mRNA-LNP 递送，其针对高胆固醇血症的 YOLT-101 于 2025 年获得美国 FDA 的 IND 批准，成为中国首个获批临床的体内碱基编辑药物；瑞风生物则在 β-地中海贫血和 α-地贫领域实现了高效治愈，造血重建速度甚至优于美国的同类竞品；此外，邦耀生物、辉大基因等企业也在血液病、眼科及神经系统疾病领域建立了丰富管线。 KJ 案例最深远的价值，在于倒逼了药物开发与监管创新。2025 年 10 月底，费城儿童医院和宾夕法尼亚大学团队宣布，他们已与 FDA 达成共识，计划于 2026 年启动一项开创性的“伞状临床试验”，允许同时纳入患有 7 种不同尿素循环障碍的患者，只要其基因变体适合使用与 KJ 相同类型的碱基编辑工具进行修正，即可入组。 这意味着，未来针对类似肝脏靶向遗传病的变体修正，只需补充变体特异性数据，而无需每次从零进行完整临床试验，从而大幅缩短开发周期、降低成本，并使罕见病治疗从“N-of-1”（单人定制）扩展到“N-of-many”（多患者共享平台）。 这一转变的直接推动力是 2025 年 11 月 FDA 管理人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的社论，正式推出“可信机制路径”。该路径针对传统随机对照试验不可行的超罕见病，允许基于小样本连续患者数据获得营销授权，前提是明确疾病的分子机制、干预的可测量性以及临床获益证据。 但在乐观的预期之外，必须要冷静审视目前制约基因编辑大规模应用的关键瓶颈。 递送系统的局限。目前最成熟的递送方式是脂质纳米颗粒（LNP），它倾向于聚集在肝脏。这也是为什么 KJ 的治疗（针对肝脏代谢病）能成功的原因。然而，对于大脑、心脏、肌肉等器官，目前仍缺乏高效且无免疫原性的递送载体，如 AAV 载体的容量限制和抗体中和问题。递送技术是目前基因编辑最大的“限速步骤”。 脱靶效应与长期安全性。尽管碱基编辑比 Cas9 更安全，但仍存在“旁观者编辑”（bystander editing）的风险，即不小心修改了目标位点附近的碱基。对于需要终身发挥作用的基因疗法，任何微小的错误积累在数十年后可能引发癌症或其他病变，这需要长达多年的随访数据来建立信心。 费用方面，Musunuru 指出，KJ 的治疗费用目前与肝移植相当，约 100 万美元。虽然他乐观预测未来随流程成熟可降至几十万美元，但在现有的医药工业体系下，针对单一患者开发药物的研发成本、质控成本极为高昂。如何将手工作坊式的定制流程转化为工业化的流水线生产，是产业界必须解决的难题。 总而言之，KJ 的故事不仅是一个医学奇迹，更是基因编辑技术成熟度的一个缩影。它证明了我们已具备修改生命底层代码的能力，且这种能力正变得越来越精准和可定制。 然而，从实验室的突破到普惠大众的药物，中间横亘着工业化制造、递送技术瓶颈以及医疗支付体系改革等数座大山。未来几年，基因编辑领域的竞争将不再仅仅是专利之争，更是工艺之争、成本之争和监管智慧的博弈。对于人类而言，这把“上帝的手术刀”已经磨好，接下来的挑战是，如何安全、公平地使用它。 以下评论内容均为个人见解，不代表《麻省理工科技评论》观点 定制化基因编辑，迈向“按需治疗”的新纪元 KJ 这例“n=1 定制化基因编辑”之所以具有里程碑意义，不仅在于首次把为单个婴儿快速开发的编辑药物真正推到临床，更在于它把基因编辑从单一产品推向可复制的工程化流程。该治疗面向罕见 CPS1 缺陷，采用静脉给药并以脂质纳米颗粒递送到肝脏，早期临床获益为后续同类个案提供了现实参照。是今年 FDA 经典案例和年度新闻，在社会上引起重大反响。 就技术成熟度而言，编辑工具（碱基编辑/引导 RNA 设计、体外验证）正在快速标准化，但决定能否规模化落地的仍是三个硬链条：1) 递送与组织特异性；2) 可制造性与放行检测；3) 可监管的证据框架。我们过去在体内 CRISPR 筛选、T 细胞与肿瘤微环境调控方面积累的经验显示：只要把“递送—编辑—表型 readout”做成平台，就能系统性识别决定疗效/安全边界的关键因子，并将其转化为更稳健的治疗组合与工程策略。 当前最值得警惕的瓶颈主要有四点。第一，递送可控性仍是天花板。提高目标组织编辑效率的同时降低非靶暴露、免疫反应与再给药困难，决定了适应症外延；第二，小样本证据的检测学短板。 对脱靶、嵌合体、长期基因毒性与发育期风险，需要更敏感且可审计的标准化检测与长期随访体系；第三，CMC 与放行体系平台化不足。个体化批次的 chain-of-identity、批间可比性、效力/杂质指标与紧急放行门槛，必须依赖自动化与可复用的质量体系；第四，成本与公平性约束。当费用接近重大手术级别时，支付与风险分担机制将直接决定可及性。 未来 3–5 年，重点关注监管与产业沿平台主文件和个案适配演进，先对编辑器与递送载体建立可复用的非临床与 CMC 框架，再用小队列/篮式试验与真实世界证据扩展适用范围。FDA 近期提出的“plausible mechanism pathway（可置信机制路径）”正释放出明确信号：当随机对照不可行时，监管可能更强调机制可解释性与可观察的临床改善，同时要求上市后持续证据补全。 个性化基因疗法的“工程化”突围 KJ 的故事之所以令人振奋，不只是“救回了一个孩子”，而是第一次把“按人定制”的基因编辑疗法跑通了全流程：第一步快速测序来确诊致病的突变；第二，为修复 1 岁孩子的基因突变，而量身打造了 CRISPR 编辑器与指导 RNA；第三，通过动物安全性验证、临床级生产、监管放行，最终把药物通过脂质纳米颗粒送进体内。过去我们常说个性化基因治疗是未来医学，KJ 让它第一次像可交付的工程产品。 但这条路目前仍贵、仍慢、也难规模化。 首先，整个流程花费数百万美元并耗时 8 个月，才得以把电脑上的治疗方案，真的变成能被孩子使用的药物。举例而言，尽管已经测序准确定位了孩子的 DNA 突变，科学家依然需要在多种 RNA 与编辑器组合中，通过实验筛选找到最可靠的药物分子，还要把每一步变成可追溯、可放行的临床生产流程。一次这样的“定制研发”，更像顶尖团队的大规模项目，而不是治疗儿科疾病的常规服务。 同时，监管与商业同样是瓶颈。传统药物靠大样本试验证明有效，而个体化疗法甚至可能全球只有 2-3 个病人。KJ 的价值在于提供了可复用的方向：把编辑工具、递送体系、质量标准与随访框架做成“底盘”，把真正变化的部分尽量收敛为特定 RNA 序列，让单例 IND 的经验沉淀为平台化路径。2025 年 FDA 讨论的新审批思路，若能在安全边界内接受“小样本+机制可信+真实世界随访”，将显著降低后续病例的制度摩擦。 未来 3–5 年，我最期待和关注三件事：第一，哪些疾病最先落地，短期大概率仍集中在肝脏相关的罕见代谢病，如何突破让常见病患者也受益？第二，最新的 AI/机器学习技术，能否把顶尖科研流程化+工程化，把“几个月的步步优化”压缩到“几天的 AI 自动迭代”，这里 AI 的潜力是巨大的，我们有机会用模型预测脱靶与效率、用智能实验提高筛选效率和药物工艺可靠性，我们可以拭目以待；第三，在探索性治疗中的数据能否累积，形成跨病例的证据池，为更大适应症铺路。 所以我们应该思考的是，KJ 案例的成功并不是终点，而是一次“点火”：当诊断、编辑、递送、制造、监管这五块拼图拼在一起，医学就可能从“减轻孩子的伤痛”走向“彻底根治和修复疾病的源头”。接下来要做的，是把这一个百万美元的医学奇迹，变成大家都能受益的健康系统。 基因编辑的商业化悖论与破局之道 当 2024 年 8 月出生的美国婴儿 KJ Muldoon 因氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症陷入生命危机时，现代医学几乎走到了尽头。这种极为罕见的遗传代谢病会导致体内氨迅速蓄积，引发不可逆的脑损伤，婴儿期死亡率极高。在无法等待肝移植的绝境中，费城儿童医院团队为他量身定制了一种基于 CRISPR 碱基编辑的个体化疗法，并在短短 6 个月内完成研发与给药，使其血氨水平显著下降、生命得以延续。这一“一人一药”的案例点燃了个性化医疗的想象力，也为基因编辑介入临床治疗提供了重要实证。 然而，KJ 的成功具有高度的“特殊性”。该疗法精准针对其特定的 G→A 点突变，在不切断 DNA 双链的前提下完成修复，并通过脂质纳米颗粒递送至肝脏。在紧急救治背景下，这一路径跳过了常规所需的系统性动物实验和大规模临床试验，承担了真实而不可回避的技术与伦理风险。其长期疗效仍需多年随访，安全性、稳定性和可复制性尚未被充分证明，尚不能简单等同于“治愈”。因此，这更像是一场极限条件下的可行性验证，而非基因编辑临床应用已经成熟的标志。 更深层的挑战来自商业与实践层面。理论上，基因编辑有望治疗数千种遗传病，但其中绝大多数疾病极为罕见，患者规模不足以支撑传统药物开发模式。高昂的研发成本、漫长的研发周期、审慎甚至偏保守的监管，以及患者群体高度分散，共同推高了治疗费用，也放大了公平性和可及性问题。这种“技术潜力巨大—商业回报极低”的结构性矛盾，正逐渐演变为基因编辑领域的隐性危机。 与此同时，临床转化仍面临多重现实约束：KJ 疗法能够在 6 个月内完成，依赖的是“特事特办”的监管弹性，难以规模化复制；CRISPR-Cas9 体系仍存在脱靶等安全隐忧；而罕见病的高度异质性，也使“一病一药”的路径难以形成规模效应。 破局的关键，或许不在于无限放大“个性化”，而在于将其转化为可复制、可扩展的“平台化”。一方面，可通过发展 RNA 编辑等不直接修改 DNA 的技术，在提升安全性的同时作为重要补充；另一方面，将基因编辑应用于患者规模更大的疾病领域更具现实意义。近年来通用型 CAR-T 疗法的进展正是典型例证：通过基因编辑改造免疫细胞，不仅治疗血液肿瘤，也逐步拓展至自身免疫疾病，实现“一次技术投入、覆盖多种适应症”，显著提升了疗法在商业层面和社会层面的可行性。 无论技术、市场、监管与资金如何博弈，KJ 的故事都具有不可替代的象征意义。它提醒我们，基因编辑真正的革命，不在于制造“一人一药”的医学神话，而在于如何将这种精准、快速、可编程的能力，转化为普惠而可持续的医疗体系。KJ 的奇迹或许是特例，但正是这些特例，照亮了未来医学范式变革的方向。 1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsb2512695?query=featured_home 2.https://abcnews.go.com/GMA/Wellness/baby-saved-gene-editing-therapy-takes-1-st/story?id=128515109 3.https://www.labiotech.eu/best-biotech/crispr-companies/ 4.https://www.chop.edu/centers-programs/genetherapy4inheritedmetabolicdisorders/future-personalized-medicine-here-kjs 运营/排版：何晨龙

编辑：菲尔